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科學傢發現Hippo-YAP信號通道正在RNA加工水准上的

文章来源:阿峰 时间:2019-03-04

  科學傢發現Hippo-YAP信號通路在RNA加工水平上的調爸爸哲人控新機制

 

  6月13日,國際期刊Nature Communications(《自然-通訊》)發表瞭上海生命科學研讨院計算生物學研讨所王澤峰研讨組及大連醫科大學汪洋研讨組等研讨人員的相同研讨结果:A splicing isoform of TEAD4 attenuates the Hippo–YAP signalling to inhibit tumour proliferation。該研讨结果初次證實瞭Hippo-YAP信號通路能够在RNA程度上被可變剪接調控 ,通過新的剪接異構體來減弱Hippo-YAP信號,從而抑制腫瘤的增殖。

  Hippo-YAP通路在調控細胞增殖和器官大小方面起著關鍵的作用。它的異常調控和人類癌癥的發生發展紧密相關  。通過抑制YAP活性來進行腫瘤預防和治療,是一項極具價值的可行方案。在現有的模型中,Hippo信號通路次要是通過調控蛋白的磷酸化以及降解從而發揮其功用。在正常情況下,YAP會被轉運到細胞核並特異性地結合一種稱為TEAD的轉錄因子,從而激活一系列促進細胞生長的基因表達。但是,Hippo的活化可導致YAP的磷酸化,使YAP被貯留在胞質中,從而被降解。

  风趣的是,這一信號通路中的很多關鍵成分卻在RNA程度上遭到可變剪接的廣泛調控。但是,這些關鍵分子通過可變剪接所產生的異構體的生物學功用尚不清晰。可變剪接是導致人類基因組蛋白編碼復雜性的關鍵機制 。同時,剪接的無序調控還是癌癥發生的一個重要標志。在之前的研讨中,該項目的研讨人員就曾鑒定並研讨過一個綜合性剪接因子RBM4,它能够調控很多導致細胞增殖、遷移和凋亡的剪接事情,從而被認為是一個潛在的腫瘤抑制因子。

  在這項新的研讨中,研讨人員發現Hippo-YAP通路能够被TEAD4的剪接轉換所調控。因為YAP自身沒有DNA結合域,所以YAP的活性是通過結合TEAD來實現的。TEAD4能够特異性地將YAP招募到靶DNA上,從而激活細胞增殖 。TEAD4通過可變剪接能够產生一種短的異構體——TEAD4-S。TEAD4-S在細胞核和細胞質中都存在,它缺乏N-端的DNA結合域但保存瞭YAP結合域,在YAP活性調控中起到與TEAD4競爭性的反向調節作用。

  與此相應,TEAD4-S在腫瘤細胞中的表達是降低的。腫瘤抑制因子RBM4能够促進TEAD4-S的剪接。一旦TEAD4-S的表達添加,便能够抑制腫瘤細胞的增殖和遷移,並能夠抑制小鼠異種移植模型中腫瘤的生長。進一步研讨發現,癌癥第3天的小組賽本來就是一個決出小組第一和第二、第三和第四的一個排位賽病人中TEAD4-S表達較高,生活時間也會相應延長。以上研讨结果提醒瞭TEAD4的可變剪接能够調控Hippo-YAP信號通路。

  此項研讨初次證實瞭Hippo-YAP通路可被RNA剪接所調控,例證瞭這種RNA程度的調控能够是該通路在細胞增殖中的一種新型調控形式。由此推論,很能够在Hippo-YAP信號通路中也存在其余基因的剪接轉換,並在癌癥的發生發展中起到關鍵作用。這一發現對潛在的癌癥治療办法提供瞭一些新的思绪。

  該項研讨任务是在王澤峰及汪洋的相同指導下完成的,遭到國傢自然科學基金以及中組部等項目的撑腰。

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RNA的可變剪接對Hippo-YAP信號通路的調控

  

 

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